Fragment katkı yöntemini kullanarak bir molekülün tahmini LogP değerini ve belirli bir pH'taki LogD değerini hesaplayın.
Medisinal kimya ve ilaç geliştirme süreçlerinde, potansiyel bir ilaç molekülünün vücutta nasıl davranacağını öngörmek en temel zorluklardan biridir. Bir molekülün farmakokinetik (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) ve farmakodinamik (reseptör etkileşimi) özellikleri, onun fizikokimyasal yapısına sıkı sıkıya bağlıdır. Bu özellikler arasında en belirleyici olanlardan biri, molekülün lipofilisitesi, yani yağda çözünme eğilimidir. Lipofilisite, bir ilacın hücre zarlarını ne kadar kolay geçebileceğini, kan-beyin bariyerini aşıp aşamayacağını, plazma proteinlerine ne kadar bağlanacağını ve hatta toksisite potansiyelini büyük ölçüde belirler. İşte bu kritik özelliği kantitatif olarak ifade etmek için kullanılan en yaygın parametre Partisyon Katsayısı'nın logaritması olan LogP'dir.
Bir molekülün lipofilisitesini ölçmek için standart bir deneysel sistem kullanılır. Bu sistemde, birbiriyle karışmayan iki çözücü olan n-oktanol ve su kullanılır. n-Oktanol, hücre zarlarının lipit yapısını taklit ettiği için ideal bir apolar (yağ benzeri) faz olarak kabul edilirken, su ise vücudun sulu ortamlarını (plazma, hücre içi sıvı) temsil eden polar fazdır. İncelenecek molekül bu iki fazlı sistemde çalkalanır ve dengeye ulaşması beklenir. Denge durumunda, molekülün n-oktanol fazındaki konsantrasyonunun, su fazındaki konsantrasyonuna oranına Partisyon Katsayısı (P) denir.
$$ P = \frac{[Molekül]_{oktanol}}{[Molekül]_{su}} $$Partisyon katsayısı (P) değerleri çok geniş bir aralıkta (örneğin 0.0001'den 100,000'e kadar) değişebilir. Bu kadar geniş bir skala ile çalışmak pratik değildir. Bu nedenle, tıpkı pH kavramında olduğu gibi, P değerinin 10 tabanına göre logaritması alınır ve LogP değeri elde edilir. Bu, kullanımı çok daha kolay ve anlaşılır bir ölçek sunar.
$$ LogP = \log_{10}(P) $$Her molekül için LogP değerini deneysel olarak ölçmek zaman alıcı ve maliyetli bir süreçtir. Bu nedenle, bir molekülün yapısına bakarak LogP değerini teorik olarak tahmin eden hesaplamalı yöntemler (in silico) geliştirilmiştir. Bunlardan en bilineni, Hansch ve Leo tarafından popülerleştirilen Fragment Katkı Yöntemi'dir. Bu yöntem, bir molekülün toplam LogP değerinin, o molekülü oluşturan temel yapı taşlarının (atomlar veya fonksiyonel gruplar - fragmentler) LogP katkılarının toplamına eşit olduğu varsayımına dayanır. Her bir fragmentin (örn: -CH₃, -OH, -Cl, benzen halkası) lipofilisiteye yaptığı katkıyı ifade eden bir sabiti (π değeri) vardır. Molekülün toplam LogP'si, bu fragment sabitlerinin toplanmasıyla tahmin edilir.
LogP, bir molekülün sadece nötral (iyonize olmamış) formunun partisyonunu tanımlar. Ancak, ilaçların çoğu zayıf asit veya zayıf baz olduğu için, vücudun farklı pH ortamlarında iyonize olabilirler. İyonize formlar, yüksüz nötral formlara göre çok daha hidrofiliktir ve hücre zarlarını kolayca geçemezler. İşte bu noktada LogD (Distribüsyon Katsayısı) kavramı devreye girer. LogD, belirli bir pH değerinde, bir molekülün tüm formlarının (hem iyonize hem de nötral) oktanoldaki toplam konsantrasyonunun, sudaki toplam konsantrasyonuna oranının logaritmasıdır. Kısacası, LogD pH'a bağımlı bir lipofilisite ölçüsüdür ve bir ilacın vücuttaki gerçek davranışını LogP'den daha iyi yansıtır.
LogD, hesaplanan LogP değeri ile molekülün pKa'sı ve ortamın pH'ı kullanılarak aşağıdaki formüllerle hesaplanabilir:
Christopher A. Lipinski tarafından geliştirilen bu kurallar, bir molekülün oral yolla alındığında iyi bir emilim ve dağılım gösterme olasılığını tahmin etmek için kullanılan ampirik bir settir. Bu kurallardan biri doğrudan LogP ile ilgilidir: İyi bir oral biyoyararlanıma sahip olmak için bir molekülün LogP değeri genellikle 5'ten küçük olmalıdır. Çok yüksek LogP değerleri (aşırı lipofilisite), molekülün suda çözünürlüğünün çok düşmesine ve yağ dokusunda aşırı birikerek dolaşıma katılamamasına neden olabilir.
Genel olarak, optimum emilim için LogP değerinin 1 ile 3 arasında olması arzu edilir. Kan-beyin bariyerini geçerek merkezi sinir sistemine etki etmesi istenen ilaçlar için ise genellikle 2 civarında bir LogP değeri ideal kabul edilir. Çok düşük (negatif) LogP değerine sahip ilaçlar hücre zarlarını geçmekte zorlanırken, çok yüksek LogP değerine sahip ilaçlar da sulu vücut sıvılarında taşınma sorunu yaşayabilir.